Ondaki yeteneği ilk keşfeden Estudiantes oldu. İlk sezonunda, Arjantin'in köklü camialarından olan kırmızı beyazlıların uzun yıllar süren şampiyonluk hasretini bitirdi. Hemen ardından River Plate'e geçti ve orada da bir şampiyonluk yaşadı. Ancak ertesi yıl alınan kötü sonuçlar "Cholo" lakaplı teknik adamın istifasına yol açtı. Simeone'nin kariyeri düşüşe geçmişti, 1 yıl görev yaptığı San Lorenzo'da da istenilen sonuçları alamadı.
Üstüste 2 başarısız deneyimin ardından Simeone'ye uzun süre teklif gelmedi. 2010 - 2011 sezonunun devre arasında hiç beklenmedik bir takım çaldı kapısını. İtalya Ligi'nde küme düşmeme mücadelesi veren Catania'nın çalıştırıcısı olmuştu artık. Kendinden bekleneni yaptı ve her ne kadar sıkıcı futboluyla eleştiri konusu olsa da takımı ligde bıraktı. Sonra 2011 Haziran ayında yine Racing'e döndü fakat yıl sonuna doğru hayatının teklifi gelmişti. Arda Turan'ı transfer eden Gregorio Manzano, Atletico Madrid'in İspanya Kupası'nda 3.lig takımı Albacete'ye elenmesi sonucu istifa etmesi yolu İspanya'ya düştü. Futbolculuk döneminde 3 yıl forma giydiği ve efsane olan 1995/1996 kadrosuyla şampiyonluk yaşadığı Madrid ekibinin teklifini hiç düşünmeden kabul etti.
Açıkçası ilk göreve başladığında kendisine burun kıvıranlar çoktu. Fakat kısa sürede takımı toparlamayı başardı ve aynı sezonun sonunda Atletico Madrid, UEFA Avrupa Ligi'nin kazanmayı başardı. UEFA Süper Kupa finalinde Chelsea'yi de yenerek başarısını taçlandırdı.
2012 - 2013 sezonu ise Atletico Madrid'in artık iyice Simeone'nin felsefesini benimsemeye başladığı dönem oldu. Uzun süre La Liga'yı domine ettiler, ligi de 3.sırada bitirdiler. Aynı yıl Real Madrid'i yenerek kazandıkları İspanya Kupası ise başarılı teknik adamın kısa sürede kazandığı 3. kupa oldu.
Başarılı bir yıl geçiren Başkent ekibinde ciddi katkısı bulunan Falcao'nun Monaco'ya satılması artık işlerinin zor olacağı yorumlarını da beraberinde getirdi. Fakat mevcut kadrosundan maksimum verim almak konusunda uzmanlaşan Simeone, Atletico Madrid'li taraftarlara unutamayacakları bir yıl yaşattı. Mayıs ayı geldiğinde Atletico Madrid, 1996'dan sonra ilk kez La Liga şampiyonluğu kazanmış ve Şampiyonlar Ligi'nde de finale yükselmiş bir takımdı.
Mucizeler yaratan bu takımın çok önemli 3 oyuncusu Diego Costa, Filipe Luis ve kaleci Courtois, Chelsea'nin yolunu tuttu. İspanya Süper Kupası'nda rakip 3 ay önce Şampiyonlar Ligi finalini kaybettikleri Real Madrid idi. Simeone'nin her zaman çok güvendiği milli yıldızımız Arda Turan da cezası nedeniyle yoktu. Buna rağmen Atletico Madrid kadrosuna James Rodriguez, Kroos gibi yıldızları katan ezeli rakibine yine boyun eğmedi. Bernabeu'da alınan 1-1'lik beraberliğin üstüne Vicente Calderon'da gelen 1-0'lık galibiyet bir kupa zaferi daha getiriyordu. Üstelik Real Madrid'i tam 15 yıl sonra kendi sahalarında yenerek.
Diego Simeone'nin 2.5 yıldaki başarıları
2012 UEFA Avrupa Ligi
2012 UEFA Süper Kupa
2013 İspanya Kupası
2014 La Liga Şampiyonluğu
2014 Şampiyonlar Ligi finali
2014 İspanya Süper Kupa
BEŞİKTAŞ
FENERBAHÇE
GALATASARAY
TRABZONSPOR